GLOKOMDA NÖROPROTEKSİYON
GLOKOMDA NÖRON KORUNMASI - NÖROPROTEKSİYON
Glokom, artmış göz içi basıncının en önemli risk faktörü olduğu, retina ganglion hücrelerinin (RGH) ölümüyle gelişen bir optik nöropatidir. Bununla birlikte, bazı hastalarda GİB düşürülmesine rağmen RGH ölümünün devam ettiği bilinmektedir. İşte GİB ile ilişkisiz, RGH ölümünü önleyen herhangi bir tedavi nöron koruyucu olarak değerlendirilmektedir. Diğer nörodejeneratif hastalıklar gibi, glokomatöz optik nöropati de multifaktöriyel bir süreç olup, değişken faktörler optik nöropatide rol almaktadır.RGH’leri de vücudumuzdaki her hücre gibi yıllar içinde ölmektedirler. Yaşa bağlı olarak bu kayıp yılda %0.2 iken glokomda bu oran daha yüksek olmaktadır. Yapılan çalışmalarda glokomdaki majör ölüm mekanizmasının apoptozis olduğu ve bu ölüm şeklinin de normal şartlar altında çok yavaş gerçekleştiği görülmektedir (1). Pek çok deneysel çalışmada hastalıktan ölüme giden bu süreçte RGH ölümleri potansiyel nöroprotektif ajanlar ile geri döndürülebilmiştir. İşte bu bağlamda iskemik stres altındaki RGH ve nöronların korunmasına nöroproteksiyon (Nöron Korunması) adı verilmektedir (1,2).Nöron koruyucu tedavinin amacı, iskeminin tetiklenmesi ile başlayan bir dizi ardışık reaksiyonlarla hücreyi ölüme götüren zinciri, durdurmak ve hücre yaşamının devamını sağlamaktır. RGH ölüme götüren apoptozis sürecinde ise Eksitotoksisite (artmış glutamat), mitokondriyel disfonksiyon ve oksidatif stres en önemli basamakları oluşturmaktadır. Apoptosis sırasında mitokondrilerde Ca kanalları aktive olup, hücre içine Ca girişi olmakta, bu da Sitocrom C’nin salınmasına ve kaspazların aktivasyonu ile hücrenin otodigesyonu; yani ölümü ile sonuçlanmaktadır(2). Görüldüğü üzere mitokondriler hem oksidatif fosforilizasyon yolağından enerji üretiminde, hem de apoptosis yoluyla hücre ölüm regülasyonunda önemli bir görev üstlenirler. Sitokrom C’nin salınması, bir dizi gen üyeleri ile de düzenlenmektedir. Bu genlerin bir kısmının (Bad-Bax) artışı ile eksitasyon artmakta, mitokondrilere yapışarak hücreye fazla Ca girişi olmakta ve apoptosis bu şekilde indüklenebilmektedir. Retina ganglion hücreleri vücüdumuzda metabolik olarak en aktif hücrelerden biri olup, çok yüksek oranda mitokondriye sahiptirler. Glokomda major risk faktoru olan yüksek göziçi basıncı, RGH içindeki mitokondrilerinin parçalanmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına yol açarak apoptozise de neden olabilmektedir. Yine yapılan çalışmalarda glokomlu hastaların RGH aksonlarında mitokondri zayıları da azalmış olarak bulunmuştur. Bunun dışında oksidatif stres sonucu artan reaktif oksijen ürünlerinin RGH harabiyeti mekanizmalarından biri de mitokondriyel fonksiyonları azaltmasıdır(2,3). Non-invaziv olarak RGC ölümünü gösteren görüntüleme yöntemleri sayesinde, hem deneysel hem de klinik çalışmalarda RGC’lerde apoptozis invivo olarak kanıtlanabilmiştir. Bu çok önemli teknik, DARC (detection of apoptosing retinal cells) yöntemi olarak isimlendirilmektedir.Günümüzde apoptozis inhibisyonu, anti-oksidanlar, mitokondriyel regülatörler, anti-eksitotoksik ajanlar, nörotrofik faktörler, Ca-kanal blokörleri, kök hücre transplantasyonu ve gen tedavisi nöron korumada güncel konular olarak karşımıza çıkmaktadır. Literatürde pek çok molekülün nöroprotektif etki gösterdiğine dair pek çok çalışma mevcutdur. Bunların çoğu deneysel glokom modellerindeki hayvan çalışmalardır. Hem deneysel çalışmalarda hem de klinik çalışmalarda nöroprotektif etkinliği gösterilebilen moleküller ise Brimonidin, Koenzyme Q10, ve Citicolin’dir. Birimonidin’in nöroprotektif etkisi RGH için hayati öneme sahip olan beyin kaynaklı nörotrofinlerin artışı ve hücre yaşam genlerinin up regülasyonu ile olmaktadır. Koenzim Q10’nun glokomda nöroprotektif etkisinden sorumlu olabilecek 3 potansiyel mekanizma mevcuttur. Bunlardan birincisi oksidatif fosforilasyon elektron transport zincirindeki compleks I in güçlendirilmesi, ikincisi yine mitokondrilerdeki -permeability transition pore-denen kanalların açılışını önlemek, dolayısı ile apoptosisi durdurmak, son olarak da inflamasyondan sorumlu olan NF-KB inhibisyonudur. Citicolin ise nöronların ve mitokondri membranlarının yapısındaki fosfotidilkolinin ana prekürsörü olup, nörotransmisyonda çok önemlidir. Noradrenalin artışı ve mitokondri fonksiyonlarını güçlendirerek nöron koruyucu etki gösterdiği düşünülmektedir (1,2,3).Bir ilacın glokom için nöron koruyucu olduğu, doğru kurgulanmış, randomize ve kontrollü klinik çalışmalarla gösterilen deliller olmadıkça netleşmeyecektir. Ama bir gerçek de var ki, glokom ile ilgili olarak prospektif ve randomize çalışmalar yapmak da oldukça zor. Glokomatöz nöropati rolatif olarak yavaş gelişmekte ve klinik çalışmalarda tesbiti güç olmaktadır. Görme alanı kayıpları dikkate değer RGH kayıpları olduğu zaman ancak ortaya çıkmaktadır ki, bu yüzden artık günümüzde OCT ve PERG hatta DARC gibi farklı görüntüleme yöntemlerinden de yararlanılmaya başlanmıştır (2,4).Yine glokomda sadece RGH değil; olaya pek çok hücre de dahil olmaktadır. Müller Hücreleri, Astrositler, Mikroglia, Optik sinir başındaki Astrositler ve Nöral Hücrelerin hepsinde artmış bir reaktivite söz konusudur. Bunlardan belki de en öne çıkanı Müller hücreleridir ki, diğer hücrelerde de olan reaktivite artışı dışında, TNF alfa bağımlı bir nörotoksisite yapması da söz konusudur. Tabi bu noktada insanın aklına glokomun otoimmun bir hastalık olabileceği de gelmektedir. Acaba glokom gerçekten immun bir cevap mıdır? Bu konu özellikle Normal Basınçlı Glokom’da Heat Shock Proteinlere karşı olan artış bir immun reaksiyon tesbit edilmesinden beri gündemde ve tartışılan bir konu olmuştur. Bu tezi testekleyecek şekilde özel teknikler ile tesbit edilebilen şu ana kadar gösterilmiş pek çok otoantikor vardır. Bu otoantikorların engellenmesi glokom hastalığında nöroprotektif bir cevap alınabilmesi açısından heyecan vericidir. Yine bu konu ile son yıllarda öne çıkan başlıklardan bir tanesi, hem hastalığın gelişim süreci hem de tedavi açısından bakıldığında farklı tedavi olanaklarını gündeme getirebilecek Otofaji sürecidir. Bilindiği gibi kronik hastalıklar, kanser, diyabet, glokom, YBMD gibi pek çok hastalığın etiopataogenezinde değişik hücreleri hedef alan bozulmuş bir otofaji söz konusu olabilmektedir. Esasında otofaji mitokondrilerin korunabilmesi için hayati önem taşımaktadır ancak glokomda otofaji sürecinde bir disregülasyon söz konusudur. Bizler için önemli olan düzgün işleyen bir otofaji sürecinin glokomda aksonal düzeyde hasarı koruyabilmesidir. Bu amaç için Rapamisin adlı molekülün indüklediği bir otofaji; özellikli glokom olgularında bu molekülün potansiyel bir ilaç olarak kullanılabilmesine imkan verebilecektir (5.6).Sonuçta; apoptozis ile ölmüş hücreler arasında, ölüm emrini almış ama halen canlı olan ve henüz hasar emrini almamış hücreler bulunur. Nöroproteksiyon, bu iki grup hücrenin, stresten kurtarılarak canlılıklarını koruma çabasıdır; yani bir anlamda apoptozisi durdurma çabasıdır. Günümüzde glokom hastalığının tedavisinde, göz içi basıncını düşürmenin yanında, bilimsel kanıtlar ışığında –nöroproteksiyondan- da yararlanılması gerektiği yönünde artık bir görüş birliği oluşmuştur.
Prof.Dr.Altan A.Özcan
REFERANSLAR
Vasudevan SK, Gupta V, Crowston JG. "Neuroprotection in glaucoma". Indian J Ophthalmol. 2011 Jan; 59(Suppl1): S102–S113.
Pinar S, Vecino E. Current Trends in Glaucoma: What about Neuroprotection?In:EyeResearchDevelopments:ISBN.978-160741-177-2. Editor: Alan N. Westerhouse S1-34.
Gauthier AC., Liu J. Neurodegeneration and Neuroprotection in Glaucoma. Yale Journal Of Biology and Medicine (2016), 86: 73-79.
Nicholas DC, Cagri GB, and David . Z.Retinal cell death and current strategies in retinal neuroprotection. Current Opinion Ophthalmology May 2014; Volume 25,Number 3 :228-233.
Deng S, Wang M, Yan Z, Tian Z, Chen H, et al. (2013) Autophagy in retinal ganglion cells in a rhesus monkey chronic hypertensive Glaucoma model. PLoS One 8: e77100.
Su W, Li Z, Jia Y, Zhuo Y (2014) Rapamycin Is Neuroprotective in a Rat Chronic Hypertensive Glaucoma Model. PLoS ONE 9(6): e99719. doi:10.1371.
